| Tema |
Subtema |
1. Presentació dels objectius i aspiracions del curs:
|
Benvinguda i presentació. Objectiu primari: entendre com la variabilitat genètica i la seva interacció amb l’ambient tenen implicacions en l’atenció als malalts. Recomanacions per a seguir les explicacions. Aspiracions docents. Presentació en la web del temari, material d’estudi, detalls del treball a presentar i examen tipus. El camí des de l’art a la ciència en la medicina. Descripció breu dels conceptes més importants a desenvolupar durant el curs.
|
| 2. L’origen de la vida: |
Visió antropocèntrica de la vida. Cronograma dels principals esdeveniments a la Terra: des de el “Big Bang” fins a la sopa orgànica primitiva. La vida comença amb els bacteris. L’obtenció d’energia: fotosíntesi i activitat mitocondrial. Un món amb oxigen. Les cèl•lules humanes són el resultat de la fusió d’altres formes de vida. L’arbre de la vida. Res té sentit en biologia sense l’evolució. Els homínids: aportacions espanyoles a la recerca de l’enllaç perdut. El racisme, un disbarat: tots venim d’Àfrica.
|
| 3. Mecanismes moleculars que expliquen l’herència i la variabilitat: |
el sexe i l’herència. Per què els fills es semblen als pares ? Avery, Watson i Crick, personatges principals en l’avenç científic relacionat amb els àcids nucleics. Estructura i composició dels àcids nucleics. L’ordre de les bases determina el missatge. Encabiment de l’ADN en el nucli eucariota. La replicació de l’ADN i la transcripció a ARN m. Síntesi de proteïnes: la traducció. El paper dels ribosomes. Breu descripció del codi genètic. Estructura de les proteïnes, els agents que fan el treball necessari per continuar vivint.
|
| 4. Les mutacions de caràcters genètics com a motor de canvi: indiferència, millora o malaltia: |
El viatge del Beagle. Polimorfismes. Variabilitat dels grups humans. Un canvi de lletra, el canvi més freqüent del missatge. No totes les mutacions són dolentes. Mutacions silencioses: característiques del genoma humà que les expliquen. El codi genètic. Tipus i causes de mutacions. Menció especial des agents alquilants, els agents inercalants, els nitrits, la oxidació i les fonts externes d’energia radiant. El cas del Sol i les radiacions ultraviolades. Estudi de Xeroderma Pigmentosum, malaltia de Huntington i síndrome del cromosoma X fràgil.
|
| 5. Resposta dels humans als xenobiòtics: farmacogenòmica. |
La reacció als fàrmacs depèn de la dotació genètica individual. Concepte de variabilitat genètica. Sir Archibald Garrod: un gen, un enzim. Exemples de resposta als xenobiòtics: l’alcohol, els aliments vegetals, la llet,... El coneixement del genoma i els mecanismes moleculars facilita l’invent de nous fàrmacs. Efecte, resposta i toxicitat en funció de les variacions genètiques. Els anticossos monoclonals com a fàrmacs útils. Estudi especial de l’imatinib, anàleg de l’ATP, i el tractament de la leucèmia mieloide crònica. Història i mecanismes d’acció. Fases de creació i comercialització d’un fàrmac. Característiques dels assaigs clínics en relació a la variabilitat genètica de la població.
|
| 6. Resposta dels humans als xenobiòtics: farmacogenètica. |
El metabolisme de molts fàrmacs està determinat genèticament , explicant la presència de moltes reaccions adverses. Valoració del problema. Les reaccions adverses són una important causa de mort en el món occidental. El cas especial de la medicació múltiple i les interaccions entre els fàrmacs. La necessitat de solubilitzar els fàrmacs per a la seva eliminació. Polimorfismes genètics implicats: la combinació de variacions en els receptors i en els factors metabòlics. El citocrom P450: un conjunt d’enzims amb variabilitat genètica que determinen respostes diferents. La tiopurinmetiltransferasa i el tractament amb 6-mercaptopurina. Diferent resposta genètica a la isoniazida. L’acció de la glicoproteïna P: estudi de les mutacions en el gen MDR (multiple drug resistance).
|
| 7. La ciència i la tecnologia involucrades en la clonació: |
La clonació en amfibis. La clonació aplicada a l’agricultura. La clonació en mamífers. Cada cèl•lula es un clon del propi zigot primigeni (Omnis cellula est cellula). Ian Wilmut, Keith Campbell i el Roslin Institut. La enginyeria genètica i el coneixement del genoma en la producció de fàrmacs. El gen de la alfa-1 antitripsina. El naixement de Dolly: breu resum de les característiques tècniques. És molt difícil acceptar l’existència de clons purs perquè gairebé tots els trets coneguts són poligènics, molts de aquests gens són pleiotròpics i el medi modifica la seva expressió. Cada individu és únic. El paper diferenciat de nucli i citoplasma en el desenvolupament embrionari. Quan perden les cèl•lules el seu caràcter totipotencial ?: aplicació a la clonació terapèutica. Nous avenços en el tractament de la diabetis y de la regeneració muscular. Consideracions ètiques en la clonació reproductiva.
|
| 8. Peroxidació com a mecanisme bàsic d’emmalaltir: |
Els radicals lliures són àtoms o molècules altament reactius. Totes les cèl•lules produeixen radicals lliures. Els radicals lliures alteren l’estructura d’altres molècules. Els més rellevants des de el punt de vista biològic són els radicals lliures d’oxigen. Aquests radicals produeixen oxidació de diverses molècules i, en especial, dels lípids. Estudi especial de la paraoxonasa (PON1), una enzim associat a les lipoproteïnes d’alta densitat (HDL) que degrada els lípids oxidats de altres lipoproteïnes i de les membranes cel•lulars. La associació de PON1 amb diverses malalties cròniques
|
| 9. Inflamació com a mecanisme bàsic d’emmalaltir. El paper de les citoquines. |
Components primaris del sistema immune. El limfòcit i els altres leucòcits sanguinis. Definició de citoquina i nomenclatura. Característiques moleculars. Efectes en les cèl•lules i especificitat deguda a receptors. Secreció de citoquines i activitat biològica dels tipus Th1 i Th2. L’exemple de la lepra lepromatosa i tuberculoide. Breu resum de les principals malalties inflamatòries. El cas especial de l’asma bronquial. Estímuls inflamatoris. Citoquines proinflamatòries primàries. TNF, el seu receptor i l’activació de la resposta en el nucli. Citoquines proinflamatories secundàries. Possibles usos terapèutics derivats del coneixement de las citoquines.
|
10. L’apoptosi o suïcidi cel•lular com a mecanisme bàsic d’emmalaltir.
|
Brenner, Horvitz i Sulston, Premis Nobel de Medicina 2002 pels seus treballs sobre l’apoptosi. L’apoptosi és el sistema que tenen les cèl•lules per morir en condicions fisiològiques. L’apoptosi està programada genèticament. Diferències i semblances entre apoptosi i necrosi. Els receptors d’apoptosi: FAS i FAS lligant. El TNFR1. Activació citoplasmàtica del procés apoptòtic: les caspases. La mitocòndria allibera proteïnes que regulen l’apoptosi. Les fases finals: la fragmentació de DNA |
| 11. Angiogènesi i el seu paper en el procés d’emmalaltir. |
Diferències entre vasculogènesi i angiogènesi. La importància anatòmica dels capil•lars. Densitat dels capil•lars en els diferents teixits. L’angiogènesi en situació fisiològica. Bases moleculars del procés d’angiogènesi. La sorprenent similitud entre l’angiogènesi i la neurogènesi. Excessiva angiogènesi en la malaltia: l’exemple del càncer. Resum de les aportacions de Judah Folkman. Regulació del procés d’angiogènesi: factors activadors e inhibidors. Aportació necessària de les metal•loproteïnases. No tots els tumors son igualment angiogènics: demostració experimental. L’aplicació clínica dels inhibidors de l’angiogènesi. Revisió dels efectes en el cas extrem: el tractament dels angiomes. Angiogènesi insuficient i malaltia: l’exemple de l’arteriosclerosi i les nafres. Situació actual i perspectives d’ús clínic.
|
12. L’arteriosclerosi com exemple de l’acció conjunta de oxidació e inflamació com a productors de malalties.
|
La importància social i clínica de l’arteriosclerosi. L’anatomia de les artèries. La mala funció endotelial com a manifestació primària. L’arteriosclerosi és una malaltia pediàtrica. Bases moleculars de la relaxació i contracció de les artèries. El paper central del NO i les cèl•lules endotelials en la salut de les artèries. Oxidació de lipoproteïnes i la seva interacció amb el endoteli: estímul bàsic de la inflamació. Cúmul de cèl•lules inflamatòries: l’arribada dels monòcits. Expressió en membranes de les selectines i adhesines. Migració subendotelial i diferenciació de monòcits a macròfags. Secreció de citoquines: el paper destacat de MCP-1. Diferències genètiques de caràcter protector en l’arteriosclerosi. Influència de la variabilitat genètica en el desenvolupament clínic de la malaltia. |
| 13. L’èxit o fracàs de les infeccions depenen de la dotació genètica del agent infectant i de l’hostatger infectat. |
La importància dels gèrmens en la selecció i evolució humana. El cas especial del virus de la immunodeficiència humana. Entrada a la cèl•lula CD4. Proteïnes de membrana implicades en l’entrada del VIH a la cèl•lula. Es pot ser resistent a la infecció? Paper del co-receptor CCR-5 i de la seva quimioquina natural MIP-1. Tots els malalts infectats evolucionen de forma similar? Influència del tractament antiretroviral, de les resistències del VIH i de les característiques de l’individu. Canvis en co-receptors, CCR-5 o CCR-2 o bé quimioquines, SDF-1, RANTES, MCP-1 modifiquen l’evolució de la malaltia. Tots els malalts infectats presenten malalties associades a la Síndrome d’Immunodeficiència Adquirida? Paper de MCP-1 sobre el desenvolupament de manifestacions cròniques, tipus demència i arteriosclerosi sub-clínica. Possible efecte del genotip MDR1 com a determinant de la resposta al tractament.
|
| 14. Trastorns moleculars involucrats en la patogènia de l’obesitat. |
La humanitat a la recerca d’aliments. Definició d’obesitat. L’índex de massa corporal. Les xifres que defineixen l’epidèmia. Difícilment una epidèmia pot tenir un origen genètic. Perquè uns són obesos i altres no? La obesitat i la relació entre gens i ambient. La relació entre un suposat parany evolutiu i el fet de que els aliments siguin assequibles i barats. Deficiències de proteïnes associades amb el metabolisme de leptina i melanocortina. El teixit adipós, el seu metabolisme i les citoquines específiques. Efecte inflamatori de l’obesitat. Mecanismes bàsics implicats. Oxidació dels àcids grassos i el destí de l’energia. Concepte de metabolisme, termogènesi, i activitat que requereix energia. Breu descripció dels sistemes implicats i relació amb els esforços terapèutics.
|
| 15. Genètica molecular i ambient en la diabetis: |
Efectes de la disminució en l’acció de la insulina . Revisió anatòmica del pàncreas i dels mecanismes que poden lesionar les cèl•lules beta. La síndrome metabòlica. Descobriment de la insulina. Frederick Grant Banting, una breu perspectiva històrica. Identificació dels gens involucrats en la patogènia de la diabetis mellitus. MODY i el gen de la glucoquinasa. Diferències entre els tipus 1 i 2 de la malaltia. Perspectives de la medicina regenerativa. Tècniques d’enginyeria genètica involucrades. Trasplantament de cèl•lules productores d’insulina. La clonació terapèutica.
|
| 16. L’envelliment i la decrepitud, una qüestió genètica: |
La decrepitud, és un mecanisme fisiològic ? No hi ha vida sense mort. La programació de l’envelliment. Cada espècie té un programa d’obsolescència ajustat a l’esperança de vida i l’edat reproductora. Malalties relacionades directament amb l’edat. Canvis en l’esperança de vida del Homo Sapiens. Comparació amb altres espècies. Mecanismes de envelliment proposats i teràpies que pretenen minvar el procés. Per viure més, cal passar gana. Gens, ambient o tots dos ? Reflexió sobre el paper del telómer en la reproducció de les cèl•lules. Telomerasa i el problema de la replicació continuada. Mecanisme d’acció de la telomerasa; el seu descobriment. Similituds inquietants amb la seqüència de alguns virus. Perspectives de la recerca actual.
|
| 17. La configuració anormal d’una proteïna com a causa de malaltia: |
L’exemple de la proteïna resistent a les proteïnases, PrP, codificada al cromosoma 20. Moltes malalties són conseqüència de la agricultura i la interacció amb els animals. Importància de les encefalopaties espongiformes en els animals. El equivalent humà en el Kuru. Similituds amb la malaltia de Creutzfeldt-Jakob. Stanley B Prusiner i el descobriment del prió. La doble configuració del PrP i la seva propagació. El ratolí deficient en PrP. Variacions en el gen PrP i les encefalopaties. Breu descripció de la malaltia de les vaques boges en funció de la afectació dels humans. El paper del polimorfisme del gen PrP en posició 129.
|
Assignatures
